难治性肾病综合征临床通常会采取联合细胞毒药物或免疫制剂治疗，难治性肾病综合征主要分为激素依赖型和激素抵抗型。激素依赖型指激素在测检过程中减到一定程度后，患者肾病综合征会复发。激素抵抗性，即激素使用到8-12周后仍没有任何效果，临床常用免疫制剂包括他克莫司、环孢素及环磷酰胺等药物。近几年较新出的药物里，利妥昔单抗也可用于肾病综合征治疗。
对于肾病综合征病人，一定要进行肾穿刺活检，且肾穿刺活检后必须进行光镜、电镜、免疫荧光检查，尤其为电镜检查。如果不进行电镜检查，单纯应用激素或免疫制剂，通常无法起到良好治疗效果，因发病机理不同，一定要完善肾穿刺活检检查。
